Hypophysenadenome bei Ratten nach 24 Monaten
Hypophysenadenome bei Ratten nach 24 Monaten
Leuprorelinacetat, der Wirkstoff von Enantone Gyn ® ist ein synthetisches Analogon des natürlich vorkommenden hypothalamischen ,,Releasing-Faktors‘‘ GnRH, der die Freisetzung der gonadotropen Hormone LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon) aus dem Hypophysenvorderlappen kontrolliert. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die ovarielle Steroidsynthese. Im Gegensatz zum physiologischen GnRH, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blockiert das auch als LH RH-Agonist bezeichnete Leuprorelinacetat bei therapeutischer Daueranwendung die GnRH-Rezeptoren der Hypophyse kontinuierlich und verursacht nach einer initialen kurzfristigen Stimulation
deren Desensibilisierung (,,Down-Regulation‘‘). Als Folge kommt es nach zwei bis drei Wochen zu einer reversiblen hypophysären Suppression der Gonadotropin-Freisetzung mit gleichzeitigem Abfall des Estradiol(E2)-Spiegels auf Werte, die nach einer Ovarektomie oder in der Postmenopause erreicht werden, und zu einem Ausbleiben der Regelblutung.
Aus der Kenntnis dieser pharmakologischen Wirkungsmechanismen ergeben sich für Leuprorelinacetat neue Therapieansätze bei hormonabhängigen, gynäkologischen Erkrankungen.
Endometriose: Estrogene stimulieren das Wachstum von Endometriumgewebe.
Unter der Therapie mit Enantone Gyn ® kommt es nach einem initialen kurzfristigen E2-Anstieg zu einem nachfolgenden Abfall der Werte bis in den postmenopausalen Bereich.
Dieser hypoöstrogene Zustand bleibt während der gesamten Therapiedauer zuverlässig erhalten und führt zu atrophischen Veränderungen am uterinen und ektopischen Endometriumgewebe. Dies führt im Verlauf der Behandlung zum Verschwinden von Endometrioseherden, verhindert die Bildung neuer Endometrioseimplantate und reduziert Adhäsionen, was letztendlich zur Abnahme von Schmerzen und typischen Symptomen führt.
Die Regelblutung setzt im Mittel ca. 3 Monate nach Ende der empfohlenen Sechs-Monats-Therapie wieder ein.
Uterus myomatosus: Östrogene wirken stimulierend auf das Wachstum des Uterus myomatosus. Durch Enantone Gyn ® Monats-Depot wird eine pseudomenopausale Situation mit Östrogendefizit hergestellt, die zu einer Reduktion der Myomgröße und damit verbunden zu einer Besserung oder Beseitigung menorrhagischer oder metrorrhagischer Beschwerden und abdominaler Schmerzen führt. Durch Sistieren der Blutung können sich Hämoglobin und Hämatokrit normalisieren. Endometriumablation und Resektion Durch Induktion eines hypoöstrogenen Zustandes nimmt die Dicke des Endometriums ab, und die Oberflächenstruktur wird glatt. Die Durchblutung des Endometriums wird
vermindert und die Oberfläche des Cavum uteri durch Volumenreduktion des Uterus verkleinert. Dies führt bei operativen, hysteroskopischen Eingriffen zu besseren Sichtverhältnissen, kürzerer Operationszeit, weniger Blutverlust und verminderter Reabsorption von Spülflüssigkeit.
Mammakarzinom: Estrogene wirken stimulierend auf das Wachstum hormonabhängiger Mammakarzinome.
Aufgrund der Suppression der Östradiolbildung und Absenkung der E2-Spiegel in den postmenopausalen Bereich eignen sich GnRH-Analoga zur Therapie des Mammakarzinoms bei prä- und perimenopausalen Frauen, wenn eine endokrine Behandlung angezeigt ist.
Die akute Toxizität der Depotzubereitung wurde bei männlichen und weiblichen Mäusen und Ratten in vier Applikationsformen (i.p., i.m., s.c., p.o.) untersucht. Bis zu Dosen von 2000 bzw. 5000 mg Leuprorelinacetatdepot wurden keine Todesfälle beobachtet.
Toxizität bei wiederholter Gabe: Studien zur chronischen Toxizität wurden an Ratten und Hunden über 13 Wochen (subkutane oder intramuskuläre Injektion von bis zu
8 mg Leuprorelinacetat/kg KG pro Woche) und über 12 Monate (subkutane Applikation bis zu 32 mg Leuprorelinacetat/kg KG pro Monat) durchgeführt. Bei allen Dosierungen (die niedrigste getestete Dosis betrug 0,8 mg Leuprorelinacetat/kg KG pro Monat) kam es zu lokalen Hautläsionen an der Injektionsstelle und zu atrophischen Veränderungen an den Reproduktionsorganen. Bei der Ratte traten bei allen Dosierungen Vakuolen in Leberzellen und in den tubulären Epithelzellen der Niere auf. Die Veränderungen an den Reproduktionsorganen sind aufgrund der endokrinologischen Wirkung der Substanz zu erklären.
Karzinogenität:
Karzinogenitätsstudien wurden über zwei Jahre an Ratten und Mäusen durchgeführt. Bei Ratten zeigte sich eine dosisabhängige Zunahme von Hypophysenadenomen.
Diese Befunde traten nach täglicher subkutaner Applikation bei Dosierungen von 0,6 bis 4 mg bei der Ratte während 24 Monaten auf. Bei Mäusen traten Hypophysenadenome bei Dosierungen von 60 mg/kg/die über zwei Jahre nicht auf.
Mutagenität:
In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen mit Leuprorelinacetat zum Nachweis von Gen- und
Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.
Fertilität:
Untersuchungen an geschlechtsreifen weiblichen Ratten, die Leuprorelinacetat jeweils
zweimal täglich 10 mg s.c. über 14 Tage bzw. 40 mg s.c. über 13 Tage erhielten, zeigten
nach Absetzen der Substanz eine Zunahme der Organgewichte von Uterus und Ovarien,
einen Anstieg der Hormonspiegel sowie ein Auftreten von frischen Corpora lutea. Untersuchungen an weiblichen und männlichen unreifen Ratten über 3 Monate bei fortgesetzter (200 mg/kg KG/Tag) bzw. intermittierender (0,8 bzw. 2,4 mg/kg KG/Monat) Applikation haben gezeigt, daß in der anschließenden Erholungsphase ein normales Reproduktionsverhalten vorliegt. Die F1-Generation zeigte keine Anomalitäten. Das Reproduktionsverhalten der F1-Generation wurde nicht untersucht. Klinische und pharmakologische Studien haben gezeigt, daß die Unterdrückung der Fertilität nach Absetzen einer 24wöchigen kontinuierlichen Leuprorelinacetat-Applikation voll reversibel war.
Reproduktionstoxizität:
Untersuchungen an Ratten und Kaninchen haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Embryotoxische/embryoletale Wirkungen wurden beim Kaninchen bei Dosen über 0,24 mg/kg beobachtet.
