Entscheidend ist nicht die Insulinaufnahme in die Zellen, sondern vielmehr die Insulinwirkung an den entsprechenden Rezeptoren, die auf Muskel-, Fett- und Leberzellen sitzen. Insulin wird von den β-Zellen des Pankreas als Reaktion auf die erhöhten Glukosewerte ausgeschüttet, die nach der Nahrungsaufnahme im Blut vorherrschen und soll diesem erhöhten Blutzuckerspiegel entgegenwirken, indem es die Glucoseaufnahme in die Zellen (insbesondere Muskel- und Leberzellen) steigert. Hat man nun allerdings ein dauerhaft überhöhtes Nahrungsangebot und damit auch dauethaft erhöhte Blutzuckerspiegel, so wird auch dauerhaft mehr Insulin ausgeschüttet um auch dauerhaft die im Blut vorhandene Glucose in die Muskel-, Fett- und Leberzellen aufzunehmen. Der entscheidende Punkt ist nun allerdings, dass die Insulinrezeptoren durch das dauerhaft erhöhte Insulin ihre Empfindlichkeit verlieren, was man als Insulinresistenz bezeichnet. Daher werden immer höhere Insulinspiegel benötigt um die Wirkung zu erreichen, die im gesunden, physiologischen Zustand durch viel niedrigere Insulinspiegel erreicht wird. Insulin ist generell als das klassische Hormon des anabolen Stoffwechsels zu sehen. Damit ist gemeint, dass es an der Aufnahme der Nährstoffe (sprich Glucose) in die Körperzellen beteiligt ist. Und aus diesen in die Muskel-, Fett- und Leberzellen aufgenommenen Kohlenhydraten werden dann unter dem Einfluss des anabolen Insulins Speicherformen (=Glykogen) angelegt. Fällt nun also die Wirkung des Insulins auf die besagten Zellen weg, so hat das zwei Folgen: 1. der Blutzuckerspiegel kann nicht mehr so effizient gesenkt werden, da die Aufnahme der Glukose aus dem Blut in die Zellen sinkt. Und 2. das Glucoseangebot innerhalb der Muskel-, Fett- und Leberzellen sinkt, sodass insbesondere ausgehend von der Leber, die als zentrales Organ des Energiestoffwechsels im Körper eine herausragende Funktion einnimmt, und die als solches auch bei einer Unterversorgung der Leberzellen mit Glukose dadurch reagiert, indem sie unter anderem die Glykogenspeicher in Glukose umwandelt und daraufhin ins Blut abgibt, zusätzlich der Hyperglykämie Vorschub geleistet wird. Prinzipiell reagiert also insbesondere die Leber in der Folge der erworbenen Insulinunempfindlichkeit der entsprechenden Rezeptoren dadurch, dass sie Glucose in das Blut abgibt.
Die permanent erhöhten Blutzuckerspiegel, die die Bauchspeicheldrüse dazu anregen zunächst einmal immer mehr Insulin zu produzieren um dem Wirkungsverlust des Insulins und dem daraus resultierend erhöhten Blutzuckerspiegel entgegenzuwirken. Eine Zeit lang gelingt das auch noch, sodass der Verlust der Insulinwirkung an den entsprechenden Rezeptoren auch vorerst noch ausgeglichen werden kann durch entsprechend höhere Insulinausschüttung. Allerdings führt die dauerhafte Hyperglykämie (und im übrigen auch Hyperlipidämie also erhöhte Blutfettwerte) dazu, dass die insulinproduzierenden β-Zellen der Bauchspeicheldrüse geschädigt werden und letztlich zunehmend ihre Funktion verlieren.
Deswegen gibt man bei Diabetes mellitus Typ 2 bei dem die Insulinproduktion noch über weite Strecken erhalten bleibt nicht direkt von Anfang an Insulin, sondern da es sich um einen relativen Insulinmangel handelt (anders als beim Diabetes mellitus Typ 1, bei dem es sich um eine autoimmun-bedingte, im Grunde unaufhaltsam fortschreitende Zerstörung der Insulinproduzierenden β-Zellen des Pancreas handelt), ist es nicht notwendig von Anfang an mit Insulin zu therapieren. Da die Insulinproduktion ja noch erhalten ist, allerdings ein fortgeschrittener relativer Insulinmangel durch die Insulinresistenz der Rezeptoren vorliegt, ist es hier ausreichend den Patienten beispielsweise zunächst einmal mit Metformin einzustellen, das die Insulinwirkung wieder verbessert. Außerdem führt es über eine Hemmung der Aktivität der Mitochondrien dazu, dass der aerobe Stoffwechsel der Leberzellen gehemmt wird, sodass die Glucose in den Zellen nicht mehr so stark abgebaut wird, was das Glucoseangebot insbesondere in den Leberzellen erhöht, und dort die Gluconeogenese (also die Herstellung von Glucose, die nur dann von der Zelle durchgeführt ist wenn sie aufgrund des geringen intrazellulären Glucosespiegels den Bedingungen einer systemischen Unterzuckerung ausgesetzt ist), die ja maßgeblich zur Erhöhung des Blutzuckerspiegels beim Typ 2-Diabetiker beiträgt, hemmt.
